O Santa Isabel começou sua trajetória com a chegada das primeiras irmãs da Divina Providência ao Brasil, em 1895. Durante os primeiros anos, praticaram a enfermagem ambulante em toda a região. Na época, o Dr. Ernst Sappelt, que trabalhava em Blumenau, pediu para as irmãs que cuidassem dos seus pacientes mais graves.Foi então que elas providenciaram um quarto para o tratamento dos doentes. Localizado dentro do Colégio Sagrada Família, aos poucos tornou-se insuficiente devido à chegada de mais doentes. Era hora de ampliar.

As irmãs utilizaram uma casa ao lado do colégio. A casa foi reformada e logo foi construída uma sala de cirurgia. Muitas senhoras da sociedade blumenauense arrecadaram fundos para pagar as despesas com a reforma e as construções. Nascia, em 4 de outubro de 1909, o Hospital Santa Isabel.

Mais tarde, o Padre Marzellus, superior dos reverendos padres franciscanos do Convento dos Franciscanos de Blumenau, observando a necessidade de ampliação do Santa Isabel, consultou seu amigo, o engenheiro Bundgens, que apresentou algumas plantas para a construção de um novo hospital.

Alunos do Colégio Sagrada Família e do Colégio Franciscano ajudaram na arrecadação de fundos para a nova construção. Mesmo durante as obras o hospital não parou de funcionar, atendendo à população da região.

Em 15 de outubro de 1916 terminava a construção do Hospital Santa Isabel, inaugurado com uma grande festa que envolveu toda a comunidade. A competência dos médicos, irmãs e enfermeiras trouxe grandes benefícios para toda a população blumenauense.

Inicialmente, o hospital contava com dois salões com 20 leitos cada, mas a partir de 1916, não parou de crescer. Hoje, conta com mais de 28 mil metros quadrados de área construída. Foi pioneiro na implantação de equipamentos e serviços como Raio-X (em 1920), Tomografia Computadorizada (1982), Angiografia Digital (1992) e serviço de Medicina Nuclear (1992).

Em 1973 deu-se início aos trabalhos na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Em 1976 criou-se a Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) e começou o funcionamento da sala de Hemodiálise.

A história dos transplantes no hospital tem início em 1980 com o primeiro transplante renal da instituição (2º do estado). Os primeiros transplantes cardíacos e de fígado do Estado de Santa Catarina seriam realizados em 2000 e em 2002, respectivamente, no próprio Hospital Santa Isabel.

Em 2005 o HSI realiza o primeiro transplante de Pâncreas/Rim conjugado em SC.

O hospital obteve renome na região Sul do Brasil, recebendo do Ministério da Saúde o Prêmio de Qualidade Hospitalar (Categoria Estadual), em 2001, conquistando o prêmio Hospital Best (como Melhor Hospital de Santa Catarina), em 2004, e sendo reconhecido pelo Ministério da Saúde como a melhor Comissão de Transplantes de Órgãos do país, em 2006.

A nova página na história do hospital iniciou em 1º de abril de 2015 quando a Sociedade Divina Providência passou a gestão do Hospital Santa Isabel, e dos hospitais Nossa Senhora da Conceição (Tubarão) e São José (Tijucas), à Associação Congregação de Santa Catarina. Seus mais de 13.000 colaboradores são incentivados a seguir os passos de Madre Regina Protmann – fundadora da Congregação - trabalhando com dedicação, determinação e disciplina, guiados sob a proteção de Santa Catarina de Alexandria.

Atualmente a Associação Congregação de Santa Catarina é uma entidade filantrópica que impacta na cadeia de valor produtivo do País, com 24 Casas presentes em sete Estados brasileiros, atuando na Saúde, Educação e Assistência Social.

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Em 2016 foi o hospital que realizou o maior número de transplantes de fígado, superando hospitais renomados do Brasil. 

Em 2017 foi eleito o melhor Hospital Transplantador de Santa Catarina.

Em 2018 recebeu o selo ONA nível 1 - Segurança do Paciente e ficou entre os cinco hospitais que obtieram os melhores resultados na doação de órgãos em Santa Catarina.

Em junho de 2019 torna-se o primeiro hospital do estado de Santa Catarina a oferecer o serviço de Cirurgia Robótica, através do robô americano Da Vinci Si.